Líneas de Investigación
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DNA y RNA como diana terapéutica

 

Los ácidos nucleicos constituyen una diana terapéutica del máximo interés. Por un lado, utilizar las propiedades de reconocimiento molecular entre ácidos nucleicos para inhibir selectivamente la expresión de un determinado gen ha sido un objetivo largamente perseguido desde hace años, primero mediante las llamadas estrategias antisentido y, más recientemente, mediante RNAs de interferencia. Por otra parte, las cada vez más numerosas funciones del RNA, hacen de esta molécula una diana muy atractiva para el descubrimiento de nuevos agente terapéuticos.

En la actualidad estamos llevando a cabo diversos estudios de interacción entre moléculas de RNA con pequeños ligandos de potencial valor terapéutico.

 

Ácidos nucleicos con modificaciones químicas

 

Los ácidos nucleicos sufren modificaciones químicas de manera natural. A veces dichas modificaciones están relacionadas con una función biológica determinada (metilación de ADN, modificaciones en el tRNA, etc) o a veces constituyen lesiones que la célula debe reparar. Por otra parte, gracias a los continuos avances en métodos de síntesis, se pueden introducir un gran número de modificaciones químicas en los ácidos nucleicos lo que permite modular artificialmente sus propiedades.

En colaboración con grupos expertos en síntesis química, nuestro grupo está interesado en estudiar el efecto que diversas modificaciones químicas tienen en la estructura y dinámica de los ácidos nucleicos.

Algunas de estas modificaciones están orientadas a facilitar estudios estructurales mediante RMN (oligonucleótidos cíclicos o con cross-link) y otras tienen un interés farmacológico al estabilizar hélices triples o híbridos DNA-RNA. También hemos llevado a cabo estudios estructurales de DNA modificados como modelos de lesiones.

 

Estructuras no-canónicas del DNA

 

Las estructuras no-canónicas del DNA, distintas de la doble hélice, han atraído la atención científica desde hace tiempo. Entre las diferentes familias de estructuras no-canónicas, las estructuras tetracatenarias (o cuadruplexes) son especialmente relevantes por su posible implicación en importantes procesos biológicos, como la formación de telómeros, inestabilidad genética por la expansión de los llamados triplet repeats, etc. También se piensa que este tipo de estructuras están involucradas en procesos de regulación génica tanto a nivel de DNA como de RNA.

Existen diferentes tipos de cuádruplexes, el más estudiado es el formado por tétradas de guaninas. Otro motivo estructural tetracatenario es el llamado \u201ci-motif\u201d, formado por pares C+C intercalados. Un tercer motivo estructural es el formado por las llamadas tétradas de surco menor, formadas por la asociación de dos pares tipo Watson-Crick a través de su surco menor. Esta asociación da lugar a estructuras tetracatenarias topologicamente diferente a los cuádruples de guaninas clásicos. Aunque nuestro grupo ha realizado contribuciones en el estudio de los tres tipos de cuadruplexes, es en este último motivo estructural donde hemos puesto un mayor esfuerzo y actividad.


Otra de las formas no-canónicas de los ácidos nucleicos que hemos estudiado son las
hélices triples (o \u201ctríplex\u201d) de ADN. Estas estructuras tienen interés farmacéutico puesto que la formación de la hélice triple en una región concreta del genoma puede impedir la transcripción de la proteína codificada en esa región. La formación de la triple hélice es muy selectiva por lo que esta estrategia permitiría, en principio, diseñar fármacos que bloqueasen la expresión de un único gen. Uno de los problemas que se plantean es el estabilizar la formación del tríplex mediante las adecuadas modificaciones químicas (véase la sección Ácidos nucleicos con modificaciones químicas).

 

Interacciones con proteínas y pequeños ligandos

 

 

Los ácidos nucleicos no se encuentran aislados en la célula, sino que forman complejas redes de interacciones con otras biomoléculas. Conocer estas interacciones es esencial para entender muchos procesos biológicos. Nuestro grupo está interesado en estudiar procesos de reconocimiento molecular proteína - ácido nucleico, por ello estamos involucrados en diversos estudios estructurales de complejos péptido-RNA, proteína-DNA, proteínas que mimetizan el DNA, ribonucleoasas, etc. De especial interés son nuestros estudios de péptidos de composición especial mente sencilla, capaces de reconocer RNA y que, dada su composición de aminoácidos, podrían haber existido en un entorno prebiótico.